当癫痫遇上抑郁症，应如何诊断与治疗？|喜点评
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本期《喜点评》，我们邀请到了深圳市第二人民医院神经内科 邵玉凤副主任医师、王洋副主任医师，广东三九脑科医院精神心理科温金峰副主任医师，针对当癫痫遇上抑郁症，应如何诊断与治疗这个问题的研究进行点评。
至少1/3的活动性癫痫患者存在情绪健康方面的显著损害。
在癫痫患者中，对可能出现的抑郁症进行有针对性的检查（无论任何社会、经济或个人负担），可识别出可能从医疗照护与治疗支持中获益的患者人群。可靠的筛查工具有助于及时地识别需要帮助的患者，比如神经系统疾病伴抑郁量表——供癫痫患者使用（NDDI-E）等。神经科医师应做到可以处理轻到中度的共病抑郁，但对于重度和难治性抑郁症患者，或者有急性自杀倾向的患者，则必须转诊，由精神科医生进行治疗。
就癫痫共病抑郁症的治疗策略而言，首先应优化癫痫发作的控制，并尽量减少不必要的抗癫痫药物相关的副作用。当前，已有十项良好的对照试验证实心理治疗（包括网上自我治疗计划）用于癫痫合并抑郁症患者的有效性，但这一疗法尚未得到充分实施。但抗抑郁药物在癫痫中抗抑郁治疗的疗效尚未知。由于尚无研究证实新型抗抑郁药物（如 SSRI, SNRI, NaSSA)对癫痫发作加重的影响、以及其与抗癫痫药物之间的相互作用，故在使用时无需过于担忧。
有效性：截止目前，已发表的有关抗抑郁药物用于癫痫共病抑郁症治疗的随机对照临床研究仅有三项。第一项临床研究对比了阿米替林（TCA）、诺米芬新（多巴胺再摄取抑制剂）与安慰剂的治疗效果。研究结果发现，在6周随访期间，两种抗抑郁药物具有相似的疗效；但在第12个月随访时，诺米芬新治疗组的汉密尔顿抑郁量表评分的改善更显著。另两项随机对照临床研究进一步分别在帕罗西汀（SSRI）与多虑平（TCA），文拉法辛（SNRI）与安慰剂之间进行了对比。其中一项研究发现帕罗西汀与多虑平之间无显著差异；而第二项研究则显示，与安慰剂对比，文拉法辛组患者缓解（抑郁症状减少>50%）的可能性增加超过3倍。基于上述文章，近期一项Cochrane综述认为，“抗抑郁药物对癫痫患者的抑郁症状有显著影响的证据非常有限”。
耐受性：由于科学报道存在偏倚，新型抗抑郁药物的副作用（包括自杀倾向）常常被低估。在癫痫中，抗抑郁药物可能诱发的癫痫发作最为重要。因为在精神病人群中，TCAs与癫痫发作风险增加相关。但假如癫痫本已存在，那么认为癫痫发作加重是新型抗抑郁药物（即SSRI，SNRI）的副作用似乎不合理。不仅如此，抑郁症患者采用治疗剂量的抗抑郁药物进行治疗时，似乎还可以发挥抗惊厥作用（可能通过5-HT能途径）
抗抑郁药物与抗癫痫药物的相互作用：已有报道显示，酶诱导抗惊厥药物与包括新型SSRI在内的抗抑郁药物（例如，安非他酮/卡马西平、氟西汀/苯妥英、舍曲林/拉莫三嗪）之间存在重要的药代动力学相互作用（通常指药物血浆水平的降低），且该作用为双向。在原发性抑郁症中，托吡酯和普瑞巴林表现出增强抗抑郁药物疗效的潜力（例如SSRI/托吡酯）。
文献索引：CE Elger, SA Johnston, C Hoppe. Diagnosing and treating depressionin epilepsy[J].Seizure.2017;44:184-193.
编外音：
有关抗抑郁药物用于癫痫共病抑郁症的有效性，文中列举了三项随机对照临床研究，基于此，Cochrane综述提出，“抗抑郁药物对癫痫患者的抑郁症状有显著影响的证据非常有限”。但是，早先一项西酞普兰治疗癫痫共病抑郁的多中心研究则显示，西酞普兰20mg/d连续治疗4个月，患者的抑郁症状得到改善，癫痫发作频率亦有所下降[1]。究竟抗抑郁药物在癫痫共病抑郁患者中的疗效如何，仍需更多研究数据佐证。
SSRIs和SNRIs可能对癫痫发作有预防作用？
一项FDA报告分析了1985-2004年，共计75873例原发性精神障碍患者的数据，对比随机接受一种精神药物[其中抗抑郁药包括三环类抗抑郁药、选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、文拉法辛、米氮平及安非他酮]与随机接受安慰剂的患者中癫痫发作的发生率。研究结果显示，与安慰剂治疗者相比，接受抗抑郁药物治疗的患者中癫痫发作的发生率大大降低（标准化事件率=0.48; 95% CI 0.36-0.61）[2]。
参考文献：
[1] Specchio L M, Iudice A, Specchio N, et al. Citalopram astreatment of depression in patients with epilepsy[J]. Clinicalneuropharmacology, 2004, 27(3): 133-136.
[2] Alper K, Schwartz K A, Kolts R L, et al. Seizure incidence inpsychopharmacological clinical trials: an analysis of Food and Drug Administration(FDA) summary basis of approval reports[J]. Biological psychiatry, 2007, 62(4):345-354.
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癫痫合并抑郁症比较常见，尤其是长期发作不能很好控制的患者。但在临床工作中，神经内科的医生可能只是重视癫痫的控制而忽略了患者的抑郁情绪的干预，导致患者生活质量下降，而且严重抑郁也会影响癫痫的控制。因此对于癫痫合并抑郁症的共病治疗非常重要。
对于癫痫合并抑郁的发病机制，目前无明确的定论。可能与遗传、神经性及医源性因素等相关。对于有抑郁家族史的癫痫患者更容易出现抑郁；神经递质（如γ氨基丁酸，5羟色胺，去甲肾上腺素，多巴胺等）的分泌失衡，也可导致抑郁症状的发生，额颞叶起源的癫痫，合并抑郁的较常见。有些抗癫痫药物，如苯巴比妥，也会出现抑郁的副作用。
对于癫痫合并抑郁的治疗，首先明确抑郁的严重程度和发病原因。对于癫痫控制不好导致的轻度抑郁患者，首先调整抗癫痫药物，减少或控制发作，避免应用加重抑郁症状的药物，定期观察情绪变化，进行心理治疗。但对于难治性癫痫合并严重的焦虑抑郁或有自杀风险的患者，必须要联合认知心理治疗和使用抗抑郁药物，而且在抗癫痫的药物选择上尽量选择对抑郁症状有改善的药物，如丙戊酸钠、托吡酯、加巴喷丁等。对于抗抑郁药物的选择，常用的有苯二氮卓类和SSRI类药物。
癫痫与抑郁障碍共病很常见，其病理生理学原因为：癫痫患者的每次痫性发作均会引起应激反应，应激反应可直接或间接作用于海马，引起海马结构或功能、神经内分泌等的改变；长期可引起海马发生病理性改变，使海马发生萎缩等。海马神经发生障碍的最新假说认为，海马神经发生障碍可能才是抑郁障碍发病的根本原因。同时，一系列心理、社会因素（如癫痫患者由于本身疾病原因，需长期就医诊疗，具有较大的经济负担；癫痫患者就业、婚育等受到一定限制；患者有一定的社会羞耻感、紧张感等）均对癫痫患者的抑郁障碍发生起到了重要作用。
目前，临床癫痫与抑郁障碍共病的患者中，抑郁障碍的诊断及治疗与癫痫的诊断及治疗是同等重要的。在选择药物时，我们应结合其共同的发病机制，充分考虑药物之间的相互影响，遵循小剂量起始，缓慢加量，达到最小维持剂量的原则。
癫痫患者共病抑郁、焦虑的发病率相对较高，神经科医生需要意识到开始治疗或参考治疗的最佳时机。在治疗剂量下，癫痫患者使用抗抑郁药物具有安全性。SSRI和SNRI类抗抑郁药是治疗抑郁症和焦虑症的一线药物，使用这些药物治疗未能达到完全缓解时需要更换其他药物，若两次不同种类的药物治疗均未达到缓解，这就预示患者可能是难治性抑郁症，在这种情况下，必须转诊到精神科。
另一种治疗形式是认知行为疗法，也能够有效的治疗癫痫患者的抑郁和焦虑症状。认知疗法可以与药物疗法相结合，或者单独进行。总之，癫痫患者共病抑郁和焦虑的治疗应当并入这些患者的整体治疗中。
抑郁障碍是癫痫患者最常伴发的精神障碍。临床表现具有不典型、与癫痫发作通常有时间相关性等特点；在癫痫发作得到控制的患者中的发病率是10%-20%，而在难治性癫痫患者中的发病率则是20%-60%。
相对于癫痫的发作频率和发作严重程度，是否伴发抑郁障碍是一个评价癫痫患者生活质量更好的因素。抑郁障碍与更高致残率、社会功能损害严重、药物副作用增多、低就业率、认知功能障碍和主观记忆减退，以及高医疗支出有关。共病抑郁的癫痫患者发病率、死亡率较无共病患者更高，总体预后也更差。
癫痫患者共病抑郁障碍的潜在危险因素包括频繁发作（>1次/月）、局灶性症状性癫痫、起病年轻小、具有社会心理障碍的习得性无助和混合用药等。
在癫痫患者中的抑郁障碍未得到充分认识及治疗，可能与癫痫患者的抑郁症状不典型难以辨别、或者被混淆为药物的副作用有关，还有一个影响因素是对癫痫患者的抑郁症状缺乏足够的临床对照研究；大约80%的神经科医生没有筛查癫痫发作病人的抑郁情况。Kanner发现超过66%的癫痫伴发心境障碍的患者在发病后半年到一年才接受治疗。国际抗癫痫联盟(ILAE)推荐使用神经系统疾病癫痫抑郁量表(NDDI-E)、或诊断时及诊断后进行每年的等效的心理测量来筛查和识别共病抑郁障碍的癫痫患者。
对于癫痫共病抑郁障碍患者的治疗，在治疗之前，需要考虑一些医源性因素，如最近是否停用了具有情绪稳定作用的抗癫痫药物，比如卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐等。
抗癫痫药诱发抑郁发作的可能性也是需要考虑的，危险因素包括心境障碍、焦虑症或酒精滥用的个人或家族史，重症癫痫、发热性惊厥、联合用药、快速滴定和高剂量及添加诱导抗癫痫药物的酶可以增加抗抑郁药的清除率，导致抑郁症状加重。
如果医源性问题是一个因素，那么矫正这些因素应该是管理的第一步。
如果不可能改变抗癫痫药物方案，可以加入抗抑郁药。此外，应该对患者进行双相障碍的证据筛查，以避免躁狂发作的发生。
在缺乏对照试验的情况下，抗抑郁药的选择应基于安全性、耐受性和药物之间可能的相互作用等因素。如果特定的抗抑郁药在过去对于患者或家庭成员是有效的，则应考虑使用该药物。
一个常见的误解是所有抗抑郁药显著降低癫痫阈值，应该避免。这些恐惧主要基于与药物过量相关的癫痫发作，当剂量水平在治疗范围内时，药物对癫痫发作的影响其实很小；较低剂量的抗抑郁药实际上可具有抗惊厥特性。药物滴定速度和治疗持续时间也可能发挥作用。相比于抗抑郁药来说，原发性全身性发作的癫痫患者可能具有使得癫痫发作加重的倾向;这些患者的抑郁似乎对低剂量的这些药物反应良好。
由于副作用和药物 - 药物相互作用的可能性更大，三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants，TCAs;阿米替林，阿莫沙平，氯米帕明，地昔帕明，多塞平，丙米嗪，去甲替林，普罗替林，曲米帕明）不推荐作为癫痫患者的一线药物；体重增加和性功能障碍等副作用很常见，还需注意潜在的心脏传导异常和更容易诱发躁狂的趋势，并且它们可能会加剧癫痫发作。
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs：雷沙吉兰，司来吉兰，异卡波肼，苯乙肼，反苯环丙胺）在癫痫患者中应用通常是安全的。然而由于它们的副作用特征，包括与含有酪胺的食物相互作用引起的高血压危象，所以它们在临床上并不经常使用。当MAOIs与SSRIs或TCAs组合时，也可能发生潜在致命的5-羟色胺综合征，其症状包括不安、肌阵挛、发汗、震颤、体温过高和癫痫发作。
相比之下，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs：西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林）不太可能恶化发作频率或严重性，并且通常对抑郁情绪、易激惹和缺乏耐心有效。此外，SSRIs的过量不可能是致命的，与抗癫痫药物（AED）的相互作用小，并且副作用是可控的。由于这些原因，SSRIs是成人和儿童抑郁障碍的一线治疗药物。女性往往比男性对药物更敏感。性功能障碍和体重增加是常见的不良反应，70％用SSRIs治疗的患者中可能发生性功能障碍。当SSRI与可引起体重增加的抗癫痫药物（AED）联用时，体重增加是需要特别关注，包括加巴喷丁、丙戊酸钠、卡马西平和普瑞巴林。
临床医生喜欢使用较新的SSRIs类药物，如西酞普兰和艾司西酞普兰，因为它们没有肝酶影响。相比之下，氟西汀和氟伏沙明具有肝酶抑制作用，提高抗癫痫药物浓度。使用SSRIs类药物时，建议从最低剂量开始，以1至2周的间隔逐步增加剂量。 如果由于严重的症状需要更快速的增加，则需要更密切的观察。
在选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs;度洛西汀，文拉法辛）中，文拉法辛（venlafaxine）是成年抑郁症的一线药物，特别是具有忧郁症特征的患者，已经证明患有癫痫的抑郁症患者服用文拉法辛225mg /天的剂量是安全的，嗜睡、烦躁和高血压是主要的副作用。血压升高通常在高于300mg/天的剂量时出现。
2013年，FDA批准左旋米那普仑（Levomilnacipran）作为一种新型的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，在上市前临床研究中报道了一例诱导癫痫活动的病例，但还没有关于在癫痫患者人群中使用的数据。与许多新的精神病药物一样，该药物不常用于癫痫患者，需要等待进一步的用药经验。
治疗抑郁症的目标是症状完全缓解;具有任何残留症状的患者复发的可能性更大，药物的疗效在6至12周内才明显，需坚持服用药物4至9个月。 国际抗癫痫联盟（ILAE）指南建议，在首次发作癫痫发作者，应在癫痫控制后坚持服用药物治疗6个月，并且在任何病情复发恢复后至少服药2年。如果患者具有三次或更多次抑郁发作、残留症状、自杀、精神病或其他严重发作，则需要长期预防。儿童往往有高的复发率，症状持续到成年。
除了药物治疗，有证据表明在轻、中度症状的患者中使用认知行为疗法（CBT）和人际关系治疗可以缓解症状，联合药物治疗可以取得更好的疗效。心理治疗可以帮助患者应对癫痫导致的限制，并且可以使抑郁症和焦虑的量表评分以及癫痫发作频率的显着改善，建议对儿童进行心理教育和治疗（如CBT，人际心理治疗或支持性治疗）。
对于难治性抑郁，替代方案可包括多巴胺激动剂和电休克治疗（ECT），ECT尤其对于难治性抑郁症或急性、严重发作（例如包括自杀性，精神病）有效。癫痫不是ECT的禁忌症。在ECT过程中可能需要减少抗癫痫药物（AEDs）的剂量，除非对癫痫持续状态有所关注，否则应在治疗的早晨禁用AEDs。
加拿大心境和焦虑治疗网络（CANMAT）指南提供了治疗癫痫心境障碍的一般性建议。例如，CANMAT建议拉莫三嗪作为癫痫患者抑郁症的二线治疗用药。因为担心抗癫痫药物（AEDs）相关的叶酸缺乏可能加重抑郁症，他们还考虑补充叶酸。